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澳彩官网平台刘宝华特聘教授团队在Science Advances 期刊发表研究成果

文章来源: 作者: 发布时间:2020年03月23日 点击数: 字体:

增龄是许多老年相关疾病的最大危险因素,例如心血管疾病。增龄伴随的血管内皮和血管平滑肌功能减退是心血管疾病的主要病因。虽然血管功能障碍是衰老的重要特征之一,但其是全身系统性衰老的原因还是伴随结果以及靶向治疗潜力尚缺乏实验证据。越来愈多的证据显示,生理衰老与早衰症的机制相似,早衰症患者通常死于心血管疾病。

2020219澳彩官网平台刘宝华教授团队在国际著名综合性杂志Science子刊《Science advances》在线发表题为《Vascular endothelium-targeted Sirt7 gene therapy rejuvenates blood vessels and extends lifespan in a Hutchinson-Gilford progeria model》的研究性论文。该研究建立了组织特异的血管内皮衰老模型,探索了血管内皮衰老与系统性衰老的机制以及基因治疗策略,为抗衰老研究和临床干预治疗提供了新思路和特异靶点。

该论文揭示了血管功能障碍是系统性衰老的主要诱因,并强调基因治疗是临床治疗早衰症和年龄相关性血管功能障碍的潜在策略。澳彩官网平台特聘教授刘宝华教授为该论文的通讯作者,刘宝华教授指导的硕士研究生孙世民,副研究员唐小龙以及研究助理覃伟峰为该论文的共同第一作者。

该研究创建了血管内皮细胞特异性敲入早老素的小鼠模型(Lmnaf/f;TC,发现该小鼠内皮细胞数目减少,毛细血管密度降低,血管新生能力缺陷并伴随小鼠寿命显著缩短。该小鼠还表现出明显的心肌纤维化,心脏功能障碍和骨质疏松等衰老特征,说明血管内皮细胞功能障碍能够触发系统性衰老。通过肺内皮细胞单细胞测序分析发现:衰老内皮细胞中炎症反应相关信号通路显著上调,这可能会导致系统性衰老。经过分析发现Sirtuin家族成员Sirt7在衰老血管内皮细胞中表达显著降低,并且Sirt7 KO的小鼠模型也表现出相似的血管功能障碍。进一步分子实验表明,Lamin ASirt7相互作用并维持其蛋白稳定性,Lamin A异常促进Sirt7蛋白降解;而过表达Sirt7能够显著减轻炎症反应。有意思的是,以腺相关病毒为载体,靶向血管内皮细胞的Sirt7基因治疗能够显著改善Lmnaf/f;TC小鼠的衰老特征并使其寿命倍增!

值得一提的是,此前大量研究仅聚焦血管平滑肌异常与动脉粥样硬化等血管疾病在早衰症中的作用,却独缺血管平滑肌异常是否是系统衰老的始发因素的研究。直至2018年,西班牙马德里国家心血管研究中心VicenteAndrés研究组无意发现,血管平滑肌特异功能紊乱并不影响早衰小鼠的寿命(Circ 2018)。血管遍布全身,血管内皮是直接与血液接触的组织;我们的研究证明特异的血管内皮功能紊乱可加速系统衰老,其寿命甚至与全身性表达Lamin A异常蛋白的小鼠相差无几,也是导致动脉粥样硬化、心力衰竭和骨质疏松等老年性疾病的危险因素。更为重要的是:特异靶向血管内皮,由AAV介导的SIRT7基因治疗可加倍寿命。迄今为止,这是在体非遗传干预早衰症的最为有效的手段,为抗衰老/衰老相关疾病的基因治疗提供了重要实验数据支持。鉴于AAV是目前最成熟的基因治疗载体,我们的研究有助于尽快开展HGPS的临床基因治疗,同时显示了以血管内皮为靶点的基因治疗或者分子药物干预在延缓生理性衰老方面的应用潜力

全文链接:IMG_256https://advances.sciencemag.org/content/6/8/eaay5556